Intelligence humaine et évolution cérébrale: les secrets de l'ARN

En quelques millions d'années seulement, une région du génome humain semble avoir évolué près de 70 fois plus vite que le reste de notre code génétique. En recherchant les gènes qui rendent les humains différents des autres mammifères David Haussler, directeur du centre de science et du génie biomoléculaires de l'Université de Californie, avec l'aide de ses collègues, s'est retrouvé sur la piste d'un gène codant pour un ARN. Ce dernier, baptisé HAR1 (pour human accelerated region 1), s'exprime très tôt lors de l'embryogenèse neurale. HAR1 a évolué beaucoup plus rapidement dans la lignée humaine que chez d'autres vertébrés et s'exprime dans une région cérébrale se développant d'une manière unique chez l'homme. Rappelons que la taille du cortex cérébral a été multipliée par trois au cours de l'hominisation.

La plupart des différences génétiques entre les espèces sont sélectivement neutres. Pour trouver les substitutions qui ont différencié les humains des chimpanzés, les scientifiques ont isolé les régions du génome de chimpanzé fortement conservées dans d'autres espèces de vertébrés supérieurs, mais qui ont divergé chez l'homme. Ils ont ainsi identifié 49 régions attestant de l'évolution accélérée spécifiquement humaine, 96% se trouvant dans des régions non-codantes. La région la plus accélérée, HAR1, a subi 18 substitutions depuis l'ancêtre commun entre lhomme et le chimpanzé contre un taux de 0.27 attendu (en comparaison avec les autres espèces).

HAR1 fait partie d'une plus grande région qui code deux ARN - HAR1F et HAR1R. HAR1F s'exprime plus tôt lors de la gestation d'une partie du néocortex, plus développé chez l'homme que chez les chimpanzés. Il s'exprime également dans d'autres parties du cerveau plus tard dans la gestation, ainsi que dans le cerveau d'adulte, les ovaires et les testicules. HAR1R s'exprime seulement dans le cerveau et les testicules d'adulte.

Les scientifiques ont conçu un modèle des structures secondaires de l'ARN codées par HAR1F chez l'homme et les chimpanzés et les ont examinées in vitro. Le travail a confirmé la spécificité du produit de HAR1 chez l'homme. Pour Haussler, l'existence de ce gène pourrait fournir une réponse de choix à la question : «Qu'est-ce qui rend les humains plus intelligents que les autres primates ? ».

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Nature Reviews Genetics 7, 662 (September 2006) | doi:10.1038/nrg1952
Human evolution: RNA on the brain makes us different
Patrick Goymer
Searching for the genes that make humans different from other mammals has led David Haussler and colleagues to a novel RNA gene that is expressed in early neural embryogenesis. HAR1 (human accelerated region 1) has evolved much faster in the human lineage than in other vertebrates and is expressed in a region of the brain that develops in a unique way in humans. The human-specific mutations cause changes to the secondary structure of the encoded RNA molecule.
Most sequence differences between species are selectively neutral. To find the substitutions that set humans apart from chimpanzees, the authors searched for regions of the chimpanzee genome that are highly conserved in other amniote species but are diverged in humans. High conservation across other species implies that purifying selection is preventing genetic drift, and that, therefore, the human sequence has changed through adaptive evolution.
The authors identified 49 regions that showed human-specific accelerated evolution, 96% of which are in non-coding regions. The most accelerated region, HAR1, has undergone 18 substitutions since the humanchimpanzee common ancestor, compared with an expected 0.27 given the rate in other species. Resequencing studies indicated that the changes in the human lineage are probably more than 1 million years old, rather than the result of a recent selective sweep, and so might have been important in the emergence of modern humans.
HAR1 is part of a larger region that encodes two oppositely transcribed RNAs HAR1F and HAR1R. HAR1F is expressed early in gestation in part of the neocortex that develops more extensively in humans than chimpanzees. It is also expressed in other parts of the brain later in gestation, and in the adult brain, ovaries and testes. HAR1R, on the other hand, is only expressed in the adult brain and testes, where it could be involved in antisense regulation of HAR1F.
The authors modelled the secondary structures of the RNAs encoded by HAR1F in humans and chimpanzees, and tested these predictions in vitro. The structures are unlike that of any known RNA, and there is an important difference between the two species: a particular double-stranded helix seems to be longer in the human HAR1F, and two adjacent helices might even be completely absent. Also, the human-specific mutations favour G and C over A and T, and therefore increase the stability of the extended helix.
These results offer a tentative explanation of how an adaptive change at the sequence level contributes to a human-specific neuronal phenotype, and are intriguing in implicating an RNA molecule. Much work needs to be done to confirm this explanation, flesh out the mechanistic detail and discover other sequence changes that are likely to underlie uniquely human properties.